奧卡西平片(曲萊)

處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用

【藥品名稱】

通用名稱：奧卡西平片

商品名稱：奧卡西平片(曲萊)

【主要成份】 活性成份：奧卡西平。

【成 份】

化學(xué)名：10，11-二氫-10-氧代-5 h-二苯[b，f] 氮雜?-5-羧胺

分子式：c15h12n2o2

分子量：252.3

【性 狀】 本品為淺灰綠色橢圓形薄膜衣片，除去薄膜衣顯白色或類白色。

 【適應(yīng)癥/功能主治】  本品適用于癲癇成年人和5歲以及5歲以上兒童患者，治療原發(fā)性全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作，伴有或不伴有繼發(fā)性全面性發(fā)作。

【規(guī)格型號】0.15g*10s*5板（曲萊）

【用法用量】本品適合于單獨(dú)或與其它的抗癲癇藥聯(lián)合使用。在單藥治療和聯(lián)合用藥中，本品應(yīng)該從臨床有效劑量開始用藥，1天內(nèi)分為2次給藥。根據(jù)病人的臨床反應(yīng)增加劑量。如果本品與其它抗癲癇藥聯(lián)合使用，由于病人總體的抗癲癇藥物劑量的增加，需要減少其它抗癲癇藥的劑量或/和更加緩慢的增加本品的劑量。

【不良反應(yīng)】 在臨床試驗(yàn)中，大多數(shù)的不良反應(yīng)是輕到中度，并且是一過性的，主要發(fā)生在治療的開始階段。對每個(gè)系統(tǒng)不良反應(yīng)特性的評價(jià)是依照曲萊臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良事件。另外，也加入了在有效病例延續(xù)治療項(xiàng)目中的重要臨床不良反應(yīng)報(bào)告和上市后的報(bào)告。按照ciomsiii分類估計(jì)的不良反應(yīng)發(fā)生頻率：很常見≥ (greater than or equal to) 10%；常見1-10%；少見0.1-1%；罕見0.01-0.1%；非常罕見<0.01%。 全身反應(yīng)： 很常見 - 疲勞（12%）； 常見 - 無力； 非常罕見 - 血管神經(jīng)性水腫，多器官過敏（可表現(xiàn)為皮疹 、發(fā)熱、淋巴結(jié)病、 肝功能檢查異常、嗜酸性細(xì)胞增多癥和關(guān)節(jié)痛）。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 很常見 - 輕微頭暈（22.6%），頭痛(14.6%)，嗜睡(22.5%)； 常見 - 不安，記憶力受損，淡漠，共濟(jì)失調(diào)，注意力集中受損，定向力障礙，抑郁，情緒易變（神經(jīng)質(zhì)），眼球震顫，震顫。 皮膚： 常見 - 痤瘡，脫發(fā)，皮疹； 不常見 - 蕁麻疹； 非常罕見 - 嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，包括stevens-johnson綜合征。詳見內(nèi)包裝說明書。

【禁 忌】 1.已知對本品任何成份過敏的病人。2.房室傳導(dǎo)阻滯者。

【注意事項(xiàng)】 超敏反應(yīng)該產(chǎn)品上市后收到的Ⅰ型超敏反應(yīng)包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫和過敏反應(yīng)報(bào)告。在使用過曲萊?的患者中有過敏反應(yīng)和包括咽喉、舌唇和眼瞼在內(nèi)的血管性水腫的病例報(bào)道。使用曲萊?的患者若有上述反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)停藥并換用其他藥物治療。對卡馬西平過敏的病人，在使用本品治療過程中，也可能發(fā)生過敏反應(yīng)（如嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)）�？�馬西平和奧卡西平的交叉過敏反應(yīng)率為25-30%，參見【不良反應(yīng)】。過敏反應(yīng)也可以發(fā)生在對卡馬西平?jīng)]有過敏史的病人（包括多器官過敏反應(yīng)）。該過敏反應(yīng)可影響到皮膚、肝臟、血液和淋巴系統(tǒng)或其他器官，可以是單獨(dú)反應(yīng)，也可能是一系列全身反應(yīng)（參見【不良反應(yīng)】）。作為一條原則，在首次出現(xiàn)過敏反應(yīng)征象的時(shí)候，應(yīng)該立即停用本品，參見【不良反應(yīng)】。皮膚影響個(gè)別案例中報(bào)道了與曲萊?使用相關(guān)的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括：stevens-johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥（lyells綜合征）和多形性紅斑。發(fā)生嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者可能需要住院治療，因?yàn)榭赡芪＜吧�命并且有極罕見的致命情況。在兒童和成人患者中都發(fā)生了相關(guān)案例。發(fā)作的中位時(shí)間為19天。個(gè)別重新使用曲萊?的患者，報(bào)道了嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的復(fù)發(fā)。如果患者在使用曲萊?時(shí)出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)考慮停用曲萊?，而采用其它抗癲癇藥治療。詳見內(nèi)包裝說明書。

【兒童用藥】參見【用法用量】，或遵醫(yī)囑。

【老年患者用藥】參見【用法用量】，或遵醫(yī)囑。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】 妊娠：有確切的證據(jù)表明曲萊對人的胚胎有危險(xiǎn)，但是，藥物對患有癲癇病的母親的益處可能會大于其危險(xiǎn)性。動物實(shí)驗(yàn)表明，高劑量的奧卡西平對母體有毒性作用，可增加胚胎的死亡率并在一定程度上影響出生前和/或出生后動物的發(fā)育。 在8組大鼠胚胎毒性研究中（在奧卡西平和mhd對母體有毒性的劑量水平上進(jìn)行研究），有一組發(fā)現(xiàn)畸型胚胎增多。沒有足夠的證據(jù)和臨床人體對照研究能夠?qū)�懷孕期間服用曲萊的安全性進(jìn)行評價(jià)。對于在治療期間懷孕的婦女，或者在孕期給予曲萊治療的婦女，必須仔細(xì)權(quán)衡使用藥物的利弊。奧卡西平和其活性代謝物mhd能夠通過胎盤屏障。在一例病例中，新生兒和母親的mhd血漿濃度類似。據(jù)報(bào)道，在新生兒中，抗癲癇藥物能夠產(chǎn)生凝血障礙，作為一種謹(jǐn)慎的考慮和預(yù)防措施 ，在懷孕的最后幾個(gè)星期，母親應(yīng)服用維生素k1，新生兒也應(yīng)服用。眾所周知，懷孕期間可以發(fā)生葉酸缺乏，文獻(xiàn)報(bào)道抗癲癇藥能夠加重這種情況。對接受抗癲藥治療的母親而言，葉酸缺乏能夠造成出生缺陷的增高。在孕前和懷孕期間，建議添加葉酸治療。維生素b12缺乏者應(yīng)該排除或進(jìn)行治療。哺乳奧卡西平和其活性代謝物能通過乳汁分泌。二者的乳汁/血清濃度比值為0.5。通過此途徑本品對嬰兒的影響并不清楚，因此，用母乳喂養(yǎng)的母親不得給予本品治療。詳見內(nèi)包裝說明書。

【藥物相互作用】 酶抑制：在人肝臟的微粒體中，研究了奧卡西平對細(xì)胞色素p450復(fù)合物中大多數(shù)與其它藥物代謝有關(guān)的酶。結(jié)果顯示，奧卡西平和其活性代謝物mhd抑制了cyp2c19。 如果在服用大劑量曲萊的同時(shí)也服用了需經(jīng)過cyp2c19代謝的藥物（例如苯巴比妥，苯妥英鈉），就很可能發(fā)生藥物相互作用。因此，某些病人如果同時(shí)服用曲萊和其它經(jīng)過cyp2c19代謝的藥物，需要降低同時(shí)服用的這些藥物的劑量。奧卡西平或mhd對在人肝臟的微粒體中存在的下列細(xì)胞色素-p450復(fù)合物有抑制作用，但非常罕見或輕微 ：cyp1a2、cyp2a6、cyp2c9、cyp2d6、cyp2e1、cyp4a9和cyp4a11。酶誘導(dǎo) 體內(nèi)和體外的研究顯示，奧卡西平和mhd對細(xì)胞色素cyp3a4、cyp3a5有誘導(dǎo)作用。cyp3a4、cyp3a5與二氫吡啶類的鈣離子拮抗劑、口服避孕藥和某些抗癲藥（例如卡馬西平）的代謝有關(guān)。故能導(dǎo)致這些藥物血清濃度的降低（見下表）。在體外研究中，mhd僅能輕微地誘導(dǎo)udp-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（udpgt），因此mhd在體內(nèi)不可能作用于那些主要通過與udpgt結(jié)合而清除的藥物。詳見內(nèi)包裝說明書。

【藥物過量】 有關(guān)于過量服用奧卡西平的個(gè)案報(bào)道，最大攝入劑量為24 g。給予對癥治療后，病人全部恢復(fù)。癥狀和體征：嗜睡，輕度頭痛，惡心，嘔吐，運(yùn)動過度，低鈉血癥，共濟(jì)失調(diào)和眼球震顫。治療：沒有特殊的解毒劑。 應(yīng)給予適當(dāng)?shù)膶ΠY和支持性治療，可以考慮洗胃來清除藥物和/或服用活性炭使曲萊失去活性。建議監(jiān)測生命體征，特別應(yīng)該注意有無出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)障礙、電解質(zhì)紊亂和呼吸困難。

【藥理毒理】盡管目前對多數(shù)抗癲癇藥物作用的確切機(jī)制尚未完全弄清，但是仍可認(rèn)為該類藥物是通過改變神經(jīng)元興奮性基本介質(zhì)的活性，即腦的電壓和神經(jīng)介質(zhì)離子通道的調(diào)控而產(chǎn)生其效用。根據(jù)最近的研究發(fā)現(xiàn)，奧卡西平和其單羥基衍生物(mhd)的抗驚厥作用主要是阻斷了腦的電壓依賴性鈉離子通道。在治療濃度時(shí)，這兩種化合物抑制了細(xì)胞培養(yǎng)中的鼠神經(jīng)元的鈉依賴性動作電位的持續(xù)性高頻重復(fù)放電，這種效應(yīng)可能有助于阻斷癲癇灶的癇性電活動的傳播。另外，鼠海馬組織切片的體外研究結(jié)果表明，消旋mhd及其兩種對映體的抗癲癇作用也因?yàn)橛锈涬x子通道的參與調(diào)節(jié)。詳見內(nèi)包裝說明書。

【藥代動力學(xué)】 吸收奧卡西平通過胃腸道快速吸收，服用膜衣片時(shí)至少95%的劑量被吸收。奧卡西平迅速且?guī)缀跬耆�地降解為藥理活性成�?0,11-二氫-10-羥基-卡馬西平(單羥基衍生物，mhd)。健康男性志愿者空腹一次服用奧卡西平膜衣片600 mg后，mhd平均血漿峰值濃度cmax為31.5 umol/l，相應(yīng)的達(dá)峰時(shí)間為5小時(shí)。食物不會影響奧卡西平的吸收度和吸收率，因此，奧卡西平可以空腹或與食物一同服用。分布 mhd表面分布容積為49升，大約40%的mhd與血清蛋白結(jié)合，特別是白蛋白。在有效的治療范圍內(nèi)，這種結(jié)合不依賴于血漿藥物濃度。奧卡西平和mhd不與α-1酸糖蛋白結(jié)合。在人體進(jìn)行的一項(xiàng)物質(zhì)平衡研究中，奧卡西平原形僅占血清中總放射活性的2%，mhd占70%，其它次要的代謝產(chǎn)物也很快地被消除。1天2次服用奧卡西平，mhd能夠在2-3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。此時(shí)，mhd的藥代動力學(xué)是線性的。在每天服用奧卡西平300-2400 mg之間時(shí)，其mhd血漿濃度和劑量之間呈線性關(guān)系。代謝肝臟中細(xì)胞酶能夠迅速地將奧卡西平轉(zhuǎn)化為mhd，該物質(zhì)是曲萊發(fā)揮藥理作用的活性物質(zhì)，mhd進(jìn)一步通過與葡萄糖醛酸結(jié)合而代謝。另外小部分（約占劑量的4%）被氧化成無藥理活性的10，11-二羥基衍生物（dhd）。 消除奧卡西平主要以代謝物的形式通過腎臟排出。95%以上的藥物通過代謝產(chǎn)物從尿液中排出，其中原形奧卡西平小于1%。不到4%的藥物通過糞便排出。大約80%的藥物以mhd的葡萄糖醛酸結(jié)合形式或以mhd原型通過尿液排出，其中mhd的葡萄糖醛酸結(jié)合形式為49%， mhd原形為27%； 無活性的dhd約占3%，奧卡西平的其它結(jié)合物約占13%。奧卡西平迅速地從血清中消除，半衰期為1.3-2.3個(gè)小時(shí)。但是，mhd的平均血清半衰期為9.3±1.8個(gè)小時(shí)。特殊情況下的藥代動力學(xué)老年人：每日給予奧卡西平單劑量（300 mg）和多劑量（600 mg/日），mhd在老年志愿者（60-82歲）中的達(dá)峰濃度和auc值較年輕志愿者（18-32歲）高30-60%。通過比較年輕和老年志愿者肌酐清除率表明，這種藥代動力學(xué)的差異是由于與年齡相關(guān)的肌酐清除率下降造成的。在腎功能正常的患者中不需要進(jìn)行特殊的劑量調(diào)整，因?yàn)閵W卡西平的治療劑量是個(gè)體化的。詳見內(nèi)包裝說明書。

【貯 藏】30°c以下

【包 裝】鋁塑包裝：10片/板，5板/盒。

【有 效 期】36 月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)jx20060176

【批準(zhǔn)文號】h20130015

【生產(chǎn)企業(yè)】novartis farma s.p.a(意大利)

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