恩替卡韋分散片(潤(rùn)眾)

處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購(gòu)買和使用

【藥品名稱】

通用名稱：恩替卡韋分散片

商品名稱：恩替卡韋分散片(潤(rùn)眾)

英文名稱：entecavir tablets

【主要成份】 本品主要成份為：恩替卡韋化學(xué)名稱：2-氨基-9-[(1s,3r,4s)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6h-嘌呤-6-酮一水合物化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：c12h15n5o3·h2o分子量：295.3

【成 份】

分子式：c12h15n5o3·h2o

分子量：295.3

【性 狀】 本品為白色或類白色片。

【適應(yīng)癥/功能主治】  本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶alt持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

【規(guī)格型號(hào)】0.5mg*7s（潤(rùn)眾）

【用法用量】患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。推薦劑量：成人和16歲及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時(shí)發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg(0.5mg 兩片)。本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。腎功能不全在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低（參見藥代動(dòng)力學(xué)，特殊人群）。肌酐清除率<50ml/分鐘的患者（包括接受血液透析或capd治療的患者）應(yīng)調(diào)整用藥劑量。見表1。 表1：腎功能不全患者恩替卡韋推薦用藥間隔調(diào)整 肌酐清除率（ml/min） 通常劑量（0.5mg） 拉米夫定治療失效（1mg） &su

【不良反應(yīng)】 對(duì)不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)基于4項(xiàng)全球的臨床試驗(yàn)：ai463014，ai463022，ai463026，ai463027以及3項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（ai463012，ai463023，ai463056）。在這7項(xiàng)研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對(duì)照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常情況相似。在國(guó)外進(jìn)行的研究中，本品最常見的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項(xiàng)研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常而退出研究。國(guó)外臨床不良事件表2比較了在4項(xiàng)臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中到重度不良事件和治療過程中發(fā)生的至少有可能與治療相關(guān)的臨床不良事件作為比較的指標(biāo)。 表2：四項(xiàng)為期兩年的恩替卡韋臨床研究中，中到重度（2至4級(jí)）的臨床不良事件a

【禁 忌】對(duì)恩替卡韋或制劑中任何成份過敏者禁用。

【注意事項(xiàng)】 腎功能不全的患者肌酐清除率<50ml/min，包括血透析或capd的患者，建議調(diào)整恩替卡韋的給藥劑量（見用法用量）。 肝移植受體患者 恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認(rèn)為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制，如:環(huán)孢菌素或他克莫司的治療，應(yīng)在恩替卡韋給藥前及給藥過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能。（見藥代動(dòng)力學(xué)) 患者須知 患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應(yīng)告知患者如果停藥有時(shí)會(huì)出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。 患者在開始恩替卡韋治療前，需要進(jìn)行hiv抗體的檢測(cè)。應(yīng)告知患者如果感染了hiv而未接受有效的hiv藥物治療，恩替卡韋可能會(huì)增加對(duì)hiv藥物治療耐藥的機(jī)會(huì)（見警告3.合并感染hiv）。 使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播hbv的危險(xiǎn)性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。

【兒童用藥】16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。

【老年患者用藥】由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對(duì)本品的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性更高。因?yàn)槔夏昊颊叨鄶?shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測(cè)腎功能。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】 恩替卡韋對(duì)妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。目前尚無資料提示本品能影響hbv的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染hbv。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。

【藥物相互作用】 體內(nèi)和體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細(xì)胞色素p450（cyp450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約10000倍時(shí)，恩替卡韋不抑制任何主要的人cyp450酶：1a2、2c9、2c19、2d6、3a4、2b6和2e1。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約340倍時(shí)，恩替卡韋不誘導(dǎo)人cyp450酶：1a2、2c9、2c19、3a4、3a5和2b6。同時(shí)服用通過抑制或誘導(dǎo)cyp450系統(tǒng)而代謝的藥物對(duì)恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。而且，同時(shí)服用恩替卡韋對(duì)已知的cyp底物的藥代動(dòng)力學(xué)也沒有影響。研究恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋的相互作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)均沒有改變。由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競(jìng)爭(zhēng)性通過主動(dòng)腎小球分泌的藥物的同時(shí)，服用恩替卡韋可能增加這兩個(gè)藥物的血藥濃度。同時(shí)服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會(huì)引起明顯的藥物相互作用。同時(shí)服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究�；颊咴谕瑫r(shí)服用恩替卡韋與此類藥物時(shí)要密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生。

【藥物過量】 目前尚無使用本品過量的相關(guān)報(bào)道。在健康人群中單次給藥達(dá)40毫克或連續(xù) 14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過量，須監(jiān)測(cè)患者的毒性指標(biāo)，必要時(shí)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)支持療法。單次給藥1mg恩替卡韋后,4個(gè)小時(shí)的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。

【藥理毒理】 藥理作用微生物學(xué)作用機(jī)制本品為鳥嘌呤核苷類似物，對(duì)乙肝病毒（hbv）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過與hbv多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：（1）hbv多聚酶的啟動(dòng)；（2）前基因組mrna逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）hbv dna正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δdna多聚酶和線粒體γdna多聚酶抑制作用較弱，ki值為18至大于160μm�？共《净钚�:在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類hepg2細(xì)胞中，恩替卡韋抑制50%病毒dna合成所需濃度（ec50）為0.004μm。恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥病毒株（rtl180m,rtm204v）的ec50中位值是0.026μm(范圍0.01至0.059μm)。恩替卡韋與hiv核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nrtis）聯(lián)合給藥，不太可能降低恩替卡韋的抗hbv療效或后一類藥物中任何一種藥物的抗hiv療效。細(xì)胞培養(yǎng)中檢驗(yàn)hbv聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)在大范圍濃度內(nèi)，阿巴卡韋, 去羥肌苷, 拉米夫定, 斯他夫定, 替諾福韋或齊多夫定對(duì)恩替卡韋的抗hbv活性均無拮抗作用。在hiv抗病毒活性實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)恩替卡韋濃度大于體內(nèi)峰濃度4倍時(shí)，恩替卡韋對(duì)于6種nrtis藥物的細(xì)胞培養(yǎng)中的抗hiv活性無拮抗作用�？筯iv病毒活性：全面分析恩替卡韋對(duì)一組實(shí)驗(yàn)室分離毒株以及臨床分離的1型人類免疫缺陷病毒株（hiv-1）的抑制活性，在不同細(xì)胞及實(shí)驗(yàn)條件下獲得的ec50值范圍是0.026到>10mm;當(dāng)病毒水平降低時(shí)觀察到更低的ec50值。在細(xì)胞培養(yǎng)中，恩替卡韋在微摩爾濃度水平時(shí)可選擇出 hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的m184i位點(diǎn)置換，在恩替卡韋高濃度水平時(shí)證實(shí)了抑制作用。含m184v位點(diǎn)置換的hiv變異株對(duì)恩替卡韋失去敏感性。耐藥性細(xì)胞培養(yǎng)位于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)有rtm204i/v和rtl180m位點(diǎn)置換的拉米夫定耐藥株 (lvdr)對(duì)恩替卡韋的敏感性較hbv野毒株下降了8倍。合并額外恩替卡韋耐藥氨基酸rtt184，rts202和/或rtm250位點(diǎn)改變的，在細(xì)胞培養(yǎng)還發(fā)現(xiàn)，對(duì)恩替卡韋的敏感性降低。合并額外（rtt184a,c,f,g,i

【藥代動(dòng)力學(xué)】 吸收健康受試者口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時(shí)達(dá)到峰濃度（cmax）。每天給藥一次，6—10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài)，累積量約為兩倍。食物對(duì)口服吸收的影響進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐的同時(shí)口服0.5mg本品會(huì)導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時(shí)變?yōu)?.0—1.5小時(shí)），cmax降低44—46%，藥時(shí)曲線下面積（auc）降低18—20%。因此，本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。分布藥代動(dòng)力學(xué)資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布于各組織。體外實(shí)驗(yàn)表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13%。代謝和清除在給人和大鼠服用14c標(biāo)記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙�；�代謝物，但觀察到少量ii期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸甙結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細(xì)胞色素p450（cyp450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在達(dá)到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，達(dá)到終末清除半衰期約需128—149小時(shí)。藥物累積指數(shù)約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時(shí)。本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62—73%。腎清除率為360—471ml/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時(shí)通過腎小球?yàn)V過和網(wǎng)狀小管分泌。特殊人群性別：本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因性別的不同而改變。種族：本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因種族的不同而改變。老年人：一項(xiàng)評(píng)價(jià)年齡與本品藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系的研究（口服本品1mg）顯示老年人的auc較健康年輕人升高29.3%，這很可能是由于個(gè)體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調(diào)節(jié)。腎功能不全在不同程度腎功能不全的患者（無慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續(xù)性便攜式腹膜透析（capd）治療的患者中，單次給藥1mg本品后的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。血液透析前2小時(shí)單次給藥1mg本品，血液透析4小時(shí)能清除約給藥劑量的13%，capd治療7天僅能清除約給藥劑量的0.3%。恩替卡韋應(yīng)在血液透析后給藥。肝功能不全在中度和重度肝功能不全（child—pugh分級(jí)b或c）的患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1 mg后

【貯 藏】密封,在25℃以下干

【包 裝】鋁箔和pvc/pvdc復(fù)合硬片包裝，0.5mg*7s/盒。

【有 效 期】36 月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)。ybh004

【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字h20100019

【生產(chǎn)企業(yè)】正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司

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