甲苯磺酸索拉非尼片(利格思泰)

處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用

【藥品名稱】

通用名稱：甲苯磺酸索拉非尼片

商品名稱：甲苯磺酸索拉非尼片(利格思泰)

【主要成份】 化學(xué)名：4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-n2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸鹽 分子式：c21h16clf3n4o3 ? c7h8o3s分子量：637.0

【性 狀】 本品為紅色圓形片。

【適應(yīng)癥/功能主治】 1、治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。 2、治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。 目前缺乏在晚期肝細(xì)胞癌患者中索拉非尼與介入治療如肝動脈栓塞化療（tace）比較的隨機(jī)對照臨床研究數(shù)據(jù)，因此尚不能明確本品相對介入治療的優(yōu)劣，也不能明確對既往接受過介入治療后患者使用索拉非尼是否有益（見

【規(guī)格型號】0.2g*60s

【用法用量】口服，以一杯溫開水吞服。 推薦劑量： 推薦服用索拉非尼的劑量為每次0.4g（2×0.2g）、每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。

【不良反應(yīng)】 以下數(shù)據(jù)主要來自本品在晚期肝細(xì)胞癌和晚期腎細(xì)胞癌臨床試驗(yàn)中獲得的安全性數(shù)據(jù)，包括歐美和亞洲國家的數(shù)據(jù)（見

【禁 忌】對索拉非尼或藥物的非活性成分有嚴(yán)重過敏癥狀的患者禁用。

【注意事項(xiàng)】 本品必須在有使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用。 目前缺乏在晚期肝細(xì)胞癌患者中索拉非尼與介入治療如tace比較的隨機(jī)對照臨床研究數(shù)據(jù)，因此尚不能明確本品相對介入治療的優(yōu)勢，也不能明確對既往接受過介入治療后患者使用索拉非尼是否有益（見

【兒童用藥】尚無兒童患者應(yīng)用索拉非尼的安全性及有效性資料。

【老年患者用藥】不需根據(jù)患者的年齡（65歲以上）調(diào)整劑量。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】 妊娠 尚無妊娠期婦女服用索拉非尼的足夠臨床資料。動物實(shí)驗(yàn)表明藥物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代謝產(chǎn)物可通過大鼠的胎盤屏障，推測索拉非尼可抑制胎兒的血管生成。 育齡婦女在治療期間應(yīng)注意避孕。如在孕期應(yīng)用索拉非尼，應(yīng)告知患者藥物對胎兒可能產(chǎn)生的危害，包括嚴(yán)重畸形（致畸性），發(fā)育障礙和胎兒死亡（胚胎毒性）。 孕期避免應(yīng)用索拉非尼。只有在治療收益超過對胎兒產(chǎn)生的可能危害時，才應(yīng)用于妊娠婦女（見

【藥物相互作用】）。 多烯紫杉醇：既往研究結(jié)果顯示，多烯紫杉醇（75mg/m2或100mg/m2）與索拉非尼（0.2g或0.4g每日兩次給藥）聯(lián)合應(yīng)用時（索拉非尼在多烯紫杉醇用藥時停用三天），可導(dǎo)致多烯紫杉醇的auc增加36%-80%。建議本品與多烯紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用時，需謹(jǐn)慎（見

【藥物過量】尚無索拉非尼服用過量的特殊治療措施。 索拉非尼的最高劑量為每次0.8g，每日兩次，在此劑量下所觀察到的主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚毒副反應(yīng)。 如懷疑服用過量，則應(yīng)停藥并對患者進(jìn)行相應(yīng)的支持治療。

【藥理毒理】 藥理作用 索拉非尼是多種激酶抑制劑，在體外可抑制腫瘤細(xì)胞增殖。 索拉非尼抑制腫瘤細(xì)胞增殖，包括小鼠腎細(xì)胞癌、renca模型和無胸腺小鼠移植多種人腫瘤模型，并抑制腫瘤血管生成。 毒理研究 通過小鼠、大鼠、犬和兔評價(jià)了索拉非尼的臨床前安全性。 重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)顯示不同器官輕度至中度的改變（退化和再生）。 幼年和發(fā)育期犬多次給藥后可觀察到對骨和牙齒的影響，包括索拉非尼劑量達(dá)600mg/m2體表面積時（相當(dāng)于臨床推薦劑量500mg/m2體表面積時的1.2倍）股骨骺板不規(guī)則增厚，此生長板附近骨髓細(xì)胞減少（200mg/m2/天）和牙質(zhì)成分的改變（600mg/m2/天）。在成年犬未發(fā)現(xiàn)類似情況。 致突變性：以哺乳動物細(xì)胞（中國倉鼠卵巢）進(jìn)行了體外染色體畸變試驗(yàn)，索拉非尼在代謝激活時具遺傳毒性。生產(chǎn)過程中某一中間體的體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)（ames試驗(yàn)）結(jié)果為陽性，藥品中其限度控制在0.15%以下。ames試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)表明索拉非尼不具有遺傳毒性（受試藥物中此中間體含量為0.34%）。 致癌性：未進(jìn)行索拉非尼的致癌性試驗(yàn)。 生殖毒性：未進(jìn)行特異性動物生育力試驗(yàn)。重復(fù)用藥毒性試驗(yàn)觀察到動物的生殖器官改變，因此可預(yù)見藥物對雄性和雌性生育力的損害。典型的改變包括大鼠睪丸、副睪、前列腺和精囊的退化和阻滯。當(dāng)索拉非尼的日劑量達(dá)到150 mg/m2體表面積 (相當(dāng)于臨床推薦劑量500 mg/m2體表面積時的0.3倍) 時，這些效應(yīng)比較明顯。當(dāng)劑量達(dá)到30 mg/m2/日時，在雌性大鼠的卵巢中可觀察到黃體中心性壞死和卵泡發(fā)育停滯。對試驗(yàn)犬，當(dāng)劑量達(dá)到600 mg/m2/日時，出現(xiàn)生精管退化；當(dāng)劑量達(dá)到1200 mg/m2/日時，出現(xiàn)精液減少。 大鼠、兔應(yīng)用索拉非尼出現(xiàn)胚胎毒性、致畸性，包括母體和胎兒的體重減輕，流產(chǎn)機(jī)率增加，外表和內(nèi)臟畸形增多。大鼠和兔口服劑量分別為6mg/m2/天、36mg/m2/天時觀察到對胎兒的不良后果。

【藥代動力學(xué)】 與口服溶液相比，服用索拉非尼片劑平均相對生物利用度為38%-49%。 索拉非尼的清除半衰期約為25-48小時。與單劑量給藥相比，重復(fù)給藥7天可達(dá)到2.5-7倍的蓄積。 給藥7天后，索拉非尼血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，平均血藥濃度峰谷比小于2。 吸收分布 索拉非尼口服后約3小時達(dá)到最高血藥濃度。中度脂肪飲食與禁食狀態(tài)下的生物利用度相似。高脂飲食時，索拉非尼的生物利用度較禁食狀態(tài)時降低29%。 當(dāng)口服劑量超過0.4g每日兩次時，平均cmax和auc的升高不成線性關(guān)系。 在體外，索拉非尼與人血漿蛋白結(jié)合率為99.5%。 代謝和清除 索拉非尼主要在肝臟內(nèi)通過cyp3a4介導(dǎo)的氧化作用代謝，除此之外，還有ugt1a9介導(dǎo)的糖苷酸代謝。 血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時，索拉非尼在血漿中約占全部血液分析物70%-85%的比例。索拉非尼有8個已知代謝產(chǎn)物，其中5個在血漿中被檢出。索拉非尼在血漿中的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物為吡啶類-n-氧化物。體外試驗(yàn)表明，該物質(zhì)的效能與索拉非尼相似，它包含了穩(wěn)態(tài)血漿中約9%-16%的血液分析物。 口服100 mg索拉非尼（溶液劑）后，96%的藥物在14天內(nèi)被消除，其中77%通過糞便排泄，19%以糖苷酸化代謝產(chǎn)物的形式通過尿液排泄。有51%的原形藥物隨糞便排泄，尿液中未發(fā)現(xiàn)原形藥物。 酶抑制性體外試驗(yàn) 人肝微粒體試驗(yàn)表明索拉非尼競爭性地抑制cyp2c19，cyp2d6和cyp3a4。索拉非尼可升高某些藥物（這些酶的底物）的血藥濃度。 索拉非尼通過ugt1a1和ugt1a9通路抑制糖苷酸代謝。當(dāng)這些藥物和索拉非尼合用時，可能會增加ugt1a1和ugt1a9的代謝底物的暴露濃度。 體外試驗(yàn)顯示索拉非尼抑制cyp2b6和cyp2c8，ki值分別是6和1-2μm。當(dāng)和索拉非尼同時用藥時，cyp2b6和cyp2c8的全身暴露量升高。 cyp2c9底物 人肝微粒體試驗(yàn)表明索拉非尼競爭性地抑制cyp2c9，其ki值為7-8μm。通過患者（索拉非尼組和安慰劑組）合用華法林來評價(jià)索拉非尼對cyp2c9底物的潛在作用，索拉非尼組患者的pt-inr相對于基線的平均變化并不高于安慰劑組。該結(jié)果表明索拉非尼并非cyp2c9的體內(nèi)抑制劑。 cyp3a4抑制劑 酮康唑是cyp3a4的強(qiáng)抑制劑，健康男性志愿者使用

【貯 藏】低于25℃ 密封保存

【包 裝】0.2gx10片x6板/盒

【有 效 期】30 月

【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字號H20203397

【生產(chǎn)企業(yè)】江西山香藥業(yè)有限公司

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