更昔洛韋眼用凝膠(麗科明)

【藥品名稱】

通用名稱：更昔洛韋眼用凝膠

商品名稱：更昔洛韋眼用凝膠（麗科明）

英文名稱：Ganciclovir Ophthalmic Gel

漢語拼音：Gengxiluowei Yanyong Ningjiao

【成份】本品主要成份為更昔洛韋。

【性狀】本品為水溶性無色透明凝膠。

【適應(yīng)癥】單純皰疹病毒性角膜炎。

【規(guī)格】5g:7.5mg

【用法用量】用法：外用，涂入結(jié)膜囊中。用量：一次約8mm，一日4次，療程3周。

【不良反應(yīng)】治療中可能發(fā)生短暫的眼癢、灼熱感，針刺感及輕微視力模糊，但很快消失，不影響治療。偶見白細(xì)胞下降。

【禁忌】對更昔洛韋過敏者禁用。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（少于0.5×109/L）或嚴(yán)重血小板減少（小于25×109/L）的患者禁用。

【注意事項】不要入口，不過量用藥。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】動物實驗表明，更昔洛韋口服和靜脈給藥有致畸和生殖毒性，故孕婦應(yīng)權(quán)衡利弊后再決定是否用藥。哺乳期婦女慎用，在使用本品之前，應(yīng)咨詢醫(yī)生。

【兒童用藥】尚缺乏兒童使用的資料，建議兒童慎用。使用前咨詢醫(yī)生，在潛在得獲益超過風(fēng)險時使用。

【老年用藥】尚缺乏老年患者使用的文獻(xiàn)資料。

【藥物相互作用】因未進(jìn)行相關(guān)研究，本品與其他眼藥的相互作用尚不明確。當(dāng)更昔洛韋口服給藥時，藥物相互作用為：地丹諾辛：在口服本品前2小時或同時服用地丹諾辛，可使地丹諾辛穩(wěn)態(tài)AUC0-12增加111±114%。在口服本品前2小時服用地丹諾辛，更昔洛韋的穩(wěn)態(tài)AUC下降21±17%，但兩藥同時使用時更昔洛韋的AUC不受影響，兩種藥物的腎清除率均沒有顯著改變。齊多夫定：當(dāng)口服本品每次1000mg，每8小時1次和齊多夫定每次100mg，每4小時1次，更昔洛韋平均穩(wěn)態(tài)AUC0-8-下降17±25%。齊多夫定穩(wěn)態(tài)AUC0-4增加19±27%。由于齊多夫定與更昔洛韋均有可能引起中性粒細(xì)胞減少和貧血，一些患者可能不能耐受兩種藥物的全量聯(lián)合使用。丙磺舒：當(dāng)口服本品每次1000mg，每8小時1次和丙磺舒每次500mg，每6小時1次時，更昔洛韋的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-8-增加53±91%，腎清除率降低22±20%，這種相互作用與競爭腎小管分泌有關(guān)。亞胺培南-西司他�。和瑫r接受本品和亞胺培南-西司他丁的患者有出現(xiàn)無顯著特點的癲癇發(fā)作的報道，故除非潛在獲益超過風(fēng)險，這些藥物不可同時使用。其他藥物：抑制快速分裂細(xì)胞群如骨髓、精原細(xì)胞、皮膚生發(fā)層和胃腸道粘膜細(xì)胞復(fù)制的藥物與更昔洛韋合用均可增加毒性。因此，此類藥物如氨苯砜、戊烷脒、5-氟胞嘧啶、長春新堿、長春堿、阿霉素、二性霉素B、甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲基異惡唑復(fù)合劑或其他核苷類似物僅可在潛在獲益超過風(fēng)險時與本品同時使用。

【藥物過量】未見更昔洛韋滴眼液使用過量的報道。

【藥理毒理】

藥理作用

更昔洛韋是一種2'-脫氧鳥嘌呤核苷酸的類似物，可抑制皰疹病毒的復(fù)制。其作用機(jī)理是：更昔洛韋首先被CMV編碼（UL97基因）的蛋白激酶同系物磷酯化成單磷酸鹽，再通過細(xì)胞激酶進(jìn)一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽。在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)，三磷酸鹽的水平比非感染細(xì)胞中的水平高100倍，提示本品在感染的細(xì)胞中可優(yōu)先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽，能在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)持續(xù)數(shù)天。更昔洛韋的三磷酸鹽被認(rèn)為能通過以下方式抑制病毒的DNA合成：1）競爭性地抑制病毒DNA聚合酶；2）共同進(jìn)入病毒DNA內(nèi)，從而導(dǎo)致病毒DNA延長的終止。臨床已證實，更昔洛韋對巨細(xì)胞病毒（CMV）和單純皰疹病毒（HSV）所致的感染有效。

毒理研究

遺傳毒性

更昔洛韋濃度分別為50～500μg/ml和250～2000μg/ml時，體外可增加小鼠淋巴瘤細(xì)胞的突變和人淋巴細(xì)胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗中，更昔洛韋在150和500mg/kg（iv）（以AUC計算，相當(dāng)于人口服給藥暴露量的2.8至10倍）時，有致裂變作用，但在50mg/kg（以AUC計算，與人口服給藥暴露量相當(dāng)）時無此作用。Ames沙門氏菌試驗表明，更昔洛韋在500至5000μg/ml的濃度下，未見致突變作用。

生殖毒性

雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋90mg/kg/日（以AUC計算，約相當(dāng)于人口服給藥劑量為5mg/kg平均暴露水平時的1.7倍），可引起交配行為減少，生育力減低，并增加胚胎死亡率。每日口服或靜脈給予本品劑量范圍為0.2～10mg/kg時，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力。不同種屬動物顯示毒性反應(yīng)的最低劑量下的AUC范圍為推薦人靜脈劑量下AUC的0.03～0.1倍。

更昔洛韋靜脈給藥，對家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性，并對家兔有致畸作用。在給藥劑量分別為60mg/kg/日和108mg/kg/日（以AUC計算，相當(dāng)于人口服給藥暴露量的2倍）下，至少85%的家兔和小鼠出現(xiàn)胚胎重吸收。在家兔觀察到的作用包括：胚胎生長遲緩，胚胎死亡，致畸和/或母體毒性。致畸作用包括：上顎裂，無眼畸形/小眼畸形，器官發(fā)育不全（腎和胰腺），腦積水和短頜。在小鼠可觀察到母體/胚胎毒性和胚胎死亡。雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日靜脈給予90mg/kg，可引起達(dá)1月齡的雄性動物后代睪丸和精囊發(fā)育不全，以及胃的非腺體區(qū)病理改變。以AUC計算，小鼠的暴露劑量約相當(dāng)于人口服給藥AUC的1.7倍。

致癌性

小鼠經(jīng)口給予更昔洛韋劑量為20和1000mg/kg/日時，有致癌作用（以AUC計算，分別約相當(dāng)于人靜脈給予推薦劑量5mg/kg/日的0.1和1.4倍）。當(dāng)劑量為1000mg/kg/日時，顯著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖組織（卵巢，子宮，乳腺，陰蒂腺和陰道）及肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)劑量為20mg/kg/日時，輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)小鼠服用更昔洛韋劑量為1mg/kg/日（以AUC計算，相當(dāng)于人口服給藥暴露量的0.01倍）時，未觀察到致癌作用。除了肝臟組織細(xì)胞肉瘤，更昔洛韋引起的腫瘤一般為上皮或血管源性，雖然小鼠的包皮腺、陰蒂腺、前胃和副淚腺在人類沒有相應(yīng)的組織部位，但應(yīng)考慮更昔洛韋對人體有潛在的致癌作用。

【藥代動力學(xué)】

吸收

在饑餓狀態(tài)下口服更昔洛韋的絕對生物利用度大約為5%，進(jìn)食后為6%至9%。當(dāng)進(jìn)餐時口服更昔洛韋劑量3g/日（500mg每3小時一次，每日6次和1000mg每日3次），用24小時血清濃度時間曲線下面積（AUC）和最大血清濃度（Cmax）測定穩(wěn)態(tài)吸收程度，兩種服用方法得到的結(jié)果相似，分別為AUC0-2415.9±4.2和15.4±4.3μgh/mL，Cmax1.02±0.24和1.18±0.36μgh/mL。

分布

靜脈給藥后，更昔洛韋穩(wěn)態(tài)分布容積為0.74±0.15L/kg�？诜�制劑，未觀察到AUC和用藥者體重（范圍：55至128kg）之間的相關(guān)性，不需根據(jù)體重確定口服劑量，在更昔洛韋濃度為0.5至51μg/ml下，血漿蛋白結(jié)合率為1%至2%。

代謝

單次口服14C標(biāo)記的更昔洛韋1000mg，86±3%的服用量經(jīng)糞便排泄，5±1%經(jīng)尿液排泄。尿液和糞便內(nèi)得到的代謝產(chǎn)物的放射性不超過1%至2%。

清除

口服時，日總劑量4g呈線形動力學(xué)。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過腎小球濾過和主動的腎小管分泌以原型藥物經(jīng)腎臟排泄�？诜�更昔洛韋后，在24小時內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)�？诜�后腎臟清除率為3.1±1.2mL/min/kg�？诜�給藥后半衰期為4.8±0.9小時。

文獻(xiàn)報道了0.15%更昔洛韋眼用凝膠在健康志愿者眼部應(yīng)用的藥代動力學(xué)及安全性評價結(jié)果。按雙盲、隨機(jī)、交叉方式進(jìn)行試驗，志愿者每日點藥5次，連用7天，第7天時測血中藥物濃度。結(jié)果表明，血漿最低藥物濃度：11.5±3.7μg/ml。

對6例志愿者雙眼使用更昔洛韋眼用凝膠，每間隔3小時用藥1次，1日4次，取淚液測藥物濃度。結(jié)果表明，不同淚液中平均藥物濃度為（0.92～6.86μg/ml），均高出對HSV-Ⅰ的半數(shù)抑制濃度（平均ED50：0.23μg/ml）。表明淚液中濃度為有效治療濃度。

【貯藏】10℃以上密閉保存。打開藥管后其保存期不得超過4周。

【包裝】內(nèi)壁襯塑的尖嘴藥用鋁管裝，1支/盒。

【有效期】24個月

【國藥準(zhǔn)字】國藥準(zhǔn)字H20050406

【生產(chǎn)企業(yè)】湖北科益藥業(yè)股份有限公司

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