丙戊酸鈉緩釋片(喜復(fù)至)

處方藥須憑處方在藥師指導(dǎo)下購買和使用

【藥品名稱】

通用名稱：丙戊酸鈉緩釋片(喜復(fù)至)

商品名稱：丙戊酸鈉緩釋片(喜復(fù)至)

【主要成份】 本品為復(fù)方制劑，其組份為：每片含333mg丙戊酸鈉及145mg丙戊酸（相當(dāng)于500mg丙戊酸鈉）。

【性 狀】 本品為白色橢圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

【適應(yīng)癥/功能主治】  癲癇既可作為單藥治療，也可作為添加治療：用于治療全身性癲癇：包括失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強直陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作及混合型發(fā)作，特殊類型綜合征（west,lennox-gastaut綜合征）等。部分性癲癇適用于：簡單部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、部分繼發(fā)全身性發(fā)作。

【規(guī)格型號】0.5g*30s

【用法用量】 服藥方法：口服。每日劑量應(yīng)分1?2次服用。在癲癇已得到良好控制的情況下，可考慮每日服藥一次。本品應(yīng)整片吞服，可以對半掰開服用，但不能研碎或咀嚼。服用劑量：起始劑量通常為每日10～15mg/kg，隨后遞增至療效滿意為止。一般劑量為 每日20～30mg/kg。但是，如果在該劑量范圍下發(fā)作狀態(tài)仍不能得到控制，則可以考慮增加劑量，但患者必須接受嚴(yán)密的監(jiān)測。兒童服用本品時，常規(guī)劑量為每日30mg/kg。成人服用本品時，常規(guī)劑量為每日20～30mg/kg。老年患者服用本品時，給藥劑量應(yīng)根據(jù)發(fā)作狀態(tài)的控制情況來確定。每日劑量應(yīng)根據(jù)患者的年齡及體重來進(jìn)行確定。但同時應(yīng)考慮到臨床上對丙戊酸鹽的敏感度存在著明顯的個體差異。到目前為止對每日劑量、血藥濃度水平和療效之間的相關(guān)性仍不十分清楚， 給藥劑量主要依據(jù)臨床療效來確定。當(dāng)發(fā)作不能控制或懷疑有不良反應(yīng)發(fā)生時， 除臨床監(jiān)測外，要考慮做丙戊酸鈉血漿濃度水平的測定，己報道有效范圍為 40～100mg/l（300～700μmol/l）。新診斷癲癇或沒有使用過其它抗癲癇藥的病人，每2?3天間隔增加藥物劑量，1周內(nèi)達(dá)到最佳劑量。對于服用丙戊酸鈉其他速效制劑且病情已得到良好控制的患者，使用本品替代時推薦每日劑量仍維持現(xiàn)狀。在以前己接受其它抗癲癇藥物的病人，用丙戊酸鈉緩釋片要逐漸進(jìn)行，在2周內(nèi)達(dá)到最佳劑量，其它治療逐漸減少至停用。如需加用其它抗癲癇藥物，應(yīng)逐漸加入。（見【藥物相互作用】中內(nèi)容）以上劑量適用于成人和體重超過17公斤的兒童。本劑型不適合年齡小于6歲的兒童使用。（存在誤入氣管的危險）使用本品可控制癲癇發(fā)作。在那些為預(yù)防大發(fā)作發(fā)生而應(yīng)用藥物的患者中，不應(yīng)該突然停用抗癲癇藥物，因為如果突然停藥，出現(xiàn)伴有缺氧和生命威脅的癲癇持續(xù)狀態(tài)的可能性很大。

【不良反應(yīng)】 胃腸道系統(tǒng)：·一些病人可出現(xiàn)胃腸系統(tǒng)異常（惡心、胃痛和腹瀉），常常發(fā)生于治療開始階段。這些異常通常在繼續(xù)服藥幾天后消失。·罕見有胰腺炎、有時為致死性病例報道。（見【注意事項】中內(nèi)容）肝膽系統(tǒng)：·曾有與劑量無關(guān)的嚴(yán)重（有時致命）肝臟功能損傷的少見病例報道。（見【注意事項】中內(nèi)容）先天性與家族性/遺傳性異常：·致畸風(fēng)險（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】中內(nèi)容）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：·報告出現(xiàn)孤立的可逆性帕金森氏癥。·極罕見有隱秘的和進(jìn)行性發(fā)作的意識模糊病例，病情可發(fā)展至完全癡呆，且可在停止治療后數(shù)周至數(shù)月后逆轉(zhuǎn)。·意識模糊：報道丙戊酸鈉治療中有些病人出現(xiàn)木僵或嗜睡，有時導(dǎo)致一過性昏迷（腦病）。上述癥狀孤立或與治療中驚厥發(fā)生率增加有關(guān)，終止丙戊酸鹽治療或降低劑量后會減輕。當(dāng)聯(lián)合治療（特別是與苯巴比妥合用）或丙戊酸鹽劑量突然增加后，上述癥狀的報道較多。(詳見內(nèi)包裝說明書)

【禁 忌】 對丙戊酸鹽、雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺或本品中任何成分過敏者；急性肝炎患者；慢性肝炎患者；有嚴(yán)重肝炎病史或家族史者，特別是與用藥相關(guān)的肝卟啉癥患者；患有尿素循環(huán)障礙疾病的患者。

【注意事項】 特別提示：在罕見的情況下，一個抗癲癇藥物治療的采用可能會導(dǎo)致發(fā)作次數(shù)的增加， 或出現(xiàn)的發(fā)作類型，且與某些類型癲癇中觀察到的現(xiàn)象不同。在使用丙戊酸鹽致時，發(fā)生上述現(xiàn)象的原因主要與合并抗癲癇藥物治療或藥代動力學(xué)的相互影響 (見【藥物相互作用】）、毒性反應(yīng)（肝臟疾病或腦�。�（見【注意事項】和【不良反應(yīng)】中內(nèi)容）或藥物過量有關(guān)。由于服用本品后，藥物在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為丙戊酸，因此在服用本品的同時不應(yīng)聯(lián)合服用其他含有可轉(zhuǎn)化為相同化合物的活性成分的藥品，以防止體內(nèi)丙戊酸過量（如雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺）等。警告1、肝臟毒性：發(fā)生的條件：有非常罕見嚴(yán)重肝功能損傷包括致死性的病例報道。癲癇治療的經(jīng)驗表明：風(fēng)險最大的患者是嬰兒，特別是在使用多種抗驚厥藥物聯(lián)合治療時，3歲以下及那些有嚴(yán)重發(fā)作的兒童，尤其是患有腦損傷，精神發(fā)育遲緩和/或先天性代謝性疾病或變性疾病。3歲以后以上情況發(fā)生明顯減少，并隨年齡逐漸降低。大多數(shù)病例中，這種肝臟損傷發(fā)生在治療的前6個月，通常在第二至第12周之間及多藥聯(lián)合進(jìn)行抗癲癇治療期間。提示癥狀：臨床癥狀對早期診斷是至關(guān)重要的。尤其在下列有風(fēng)險的患者中出現(xiàn)黃疸的情況時應(yīng)考慮：非特異性癥狀：通常突然發(fā)作，例如無力、厭食、虛弱感和嗜睡，有時與反復(fù)嘔吐和腹痛有關(guān)。癲癇患者癥狀復(fù)發(fā)。應(yīng)告知患者（或孩子的家人），一旦出現(xiàn)以上情況，應(yīng)立即報告醫(yī)生。應(yīng)馬上進(jìn)行臨床體檢和肝功能的生物學(xué)測定。檢驗：在治療開始前及治療開始后的前6個月內(nèi)應(yīng)定期對測定肝臟功能進(jìn)行監(jiān)測。在常規(guī)檢查中，反映蛋白合成、特別是凝血酶原時間的檢驗關(guān)系最密切。如果確定存在異常低下的凝血酶原時間、特別是合并有其它生物學(xué)異常（纖維蛋白原和凝血因子水平顯著降低；膽紅素濃度增加及轉(zhuǎn)氨酶升高時，需要停止丙戊酸鈉治療。）作為預(yù)防，如果合并使用水楊酸衍生物，由于本品與后者具有相同的代謝途徑，也應(yīng)停止本品治療。當(dāng)本品應(yīng)用于既往有肝臟疾病病史的患者時，應(yīng)該多加注意。對于應(yīng)用多種抗驚厥藥物的患者、兒童患者、患有先天性代謝疾病的患者、那些伴有智力發(fā)育遲緩的嚴(yán)重驚厥疾病的患者、以及那些患有器質(zhì)性腦疾病的患者而言，這種危險性尤為突出。2、胰腺炎：曾報道過有極少數(shù)的病人出現(xiàn)嚴(yán)重的、甚至致命的胰腺炎。該反應(yīng)與患者的年齡和治療周期有關(guān)，兒童出現(xiàn)反應(yīng)可能存在一定的風(fēng)險。(詳見內(nèi)包裝說明書)

【兒童用藥】兒童使用丙戊酸鈉時推薦單藥治療，但在這種患者開始治療前應(yīng)權(quán)衡丙戊酸鈉的可能益處與其肝臟損害或胰腺炎的風(fēng)險（見【注意事項】中內(nèi)容）。由于存在肝臟毒性風(fēng)險和出血風(fēng)險，兒童服用本品時應(yīng)避免合用乙酰水楊酸。有病因不明的肝臟及消化道功能紊亂（如厭食、嘔吐、細(xì)胞溶解現(xiàn)象）、消沉或昏迷表現(xiàn)、智力遲鈍的兒童，或家族中有新生兒或嬰兒死亡的情況的兒童，在接受任何丙戊酸鹽治療前必須進(jìn)行代謝性指標(biāo)的檢驗，尤其是空腹和餐后血氨水平的檢驗。對于18歲以下兒童和青年，丙戊酸鈉用于治療與雙相情感障礙相關(guān)的躁狂的安全性和有效性尚未研究。

【老年患者用藥】與年輕的成年患者相比，老年患者（年齡大于68歲）清除丙戊酸鈉的能力出現(xiàn)下降，而且發(fā)生率可能出現(xiàn)增加，所以在這些患者中，起始給藥劑量應(yīng)該下降。同時，給藥劑量的增加速度應(yīng)該更加緩慢，并且需要規(guī)律地對液體和營養(yǎng)物質(zhì)的攝取、脫水、嗜睡以及其它不良事件進(jìn)行監(jiān)測。當(dāng)患者食物和液體的攝取量出現(xiàn)下降，或者患者出現(xiàn)過度的嗜睡，那么應(yīng)該考慮下調(diào)丙戊酸鈉的給藥劑量或者停止丙戊酸鈉治療。應(yīng)該基于耐受性和臨床反應(yīng)來確定最后的治療劑量。參見本說明書中其它項下的相關(guān)內(nèi)容，或遵醫(yī)囑。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】 妊娠：根據(jù)己獲得的數(shù)據(jù)，不推薦在妊娠期間服用丙戊酸鈉。妊娠婦女通過服用藥物方式服用丙戊酸鈉所誘發(fā)畸形的危險程度較正常人群高3?4倍，為3%。最常見的畸形為神經(jīng)導(dǎo)管閉合缺陷（約為2%?3%）、顱面部缺陷、肢體畸形，心血管畸形及多重畸形包括人體不同系統(tǒng)等。劑量大于1000mg/日及與其他抗驚厥藥物聯(lián)合應(yīng)用是上述畸形發(fā)生的明顯危險因素。現(xiàn)有的流行病學(xué)數(shù)據(jù)未顯示出在子宮內(nèi)曝露于丙戊酸鹽下可使兒童整體智商下降。但是，在這些兒童中曾觀察到口頭表達(dá)能力的輕微下降和/或需要進(jìn)行與演講相關(guān)的輔助治療的情況有所增加。進(jìn)一步結(jié)果顯示，在宮內(nèi)曝露于丙戊酸鈉下的兒童中有零散的孤獨癥及相關(guān)紊亂癥狀的病例報告。仍需進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研宄以對這些結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。計劃妊娠：婦女計劃懷孕時，應(yīng)采取完整的步驟來考慮是否可使用其它治療措施。如果認(rèn)為使用丙戊酸鈉不可避免（或沒有其它選擇〕，那么建議每日服用劑量為最低有效劑量，同時盡可能使用緩釋劑型。在緩釋劑型不可及時，可考慮分次服用普通劑型，以避免丙戊酸的血藥濃度達(dá)到峰值水平。到目前為止沒有證據(jù)支持婦女在妊娠期間服用丙戊酸鈉時補充葉酸的有效性。但是，考慮到在其它情況下的有益作用，可考慮在受孕前一個月及受孕后兩個月補充葉酸，劑量為5mg/日。且不管患者服用葉酸與否均需接受相同的畸形情況檢查。妊娠期間：如果除了使用丙戊酸鈉連續(xù)治療外沒有別的選擇（沒有其它的替代方法），建議服用最小有效劑量。如有可能，應(yīng)避免劑量高于1000mg/日。出生前：應(yīng)用丙戊酸鈉治療的患者可能會出現(xiàn)凝血異常。如果在孕婦中應(yīng)用丙戊酸鈉，在出生前應(yīng)對母親進(jìn)行凝血檢測，包括血小板計數(shù)、纖維蛋白原水平和凝血時間（aptt）等。新生兒：本品可能會引起與維生素k缺乏無關(guān)的新生兒出血綜合征。對母親的常規(guī)血液學(xué)檢測并不能完全反映新生兒出現(xiàn)血液學(xué)異常的可能。必須對新生兒進(jìn)行血小板計數(shù)、纖維蛋白原水平和aptt的測試。另外，有報道新生兒出生后第一周內(nèi)出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。哺乳：乳汁中的丙戊酸濃度很低，只有母體血清濃度的1%到10%。雖然到目前為止，在新生兒期間監(jiān)測的母乳喂養(yǎng)的孩子未報道發(fā)生臨床異常現(xiàn)象，因而哺乳并非是服用丙戊酸鈉的禁忌癥。應(yīng)根據(jù)各種因素進(jìn)行權(quán)衡。

【藥物相互作用】 在服用本品的同時服用誘導(dǎo)發(fā)作的藥物、或減低發(fā)作閾值的藥物時應(yīng)仔細(xì)考量，根據(jù)潛在風(fēng)險的嚴(yán)重程度可確定不使用或禁用。這類藥品主要包括大多數(shù)抗抑郁藥（丙咪嗪、ssri)、安定藥（酚噻嗪和苯丁酮類藥物〉、美爾奎寧（見后面章節(jié)〉、丁環(huán)螺酮、曲馬多等。禁止的聯(lián)合應(yīng)用：與美爾奎寧合用：癲癇患者聯(lián)合服用時，由于美爾奎寧可能導(dǎo)致丙戊酸代謝增加及自身的誘導(dǎo)發(fā)作的作用可使其存在癲癇發(fā)作的風(fēng)險。與圣約翰草合用：具有血藥濃度減低和抗驚厥療效減低的風(fēng)險。需注意的聯(lián)合應(yīng)用：與氨曲南，亞胺培南、美羅培南聯(lián)合應(yīng)用：具有出現(xiàn)丙戊酸血藥濃度減低導(dǎo)致的痙攣性反應(yīng)的風(fēng)險。在接受抗感染藥物治療期間應(yīng)進(jìn)行臨床監(jiān)測、血藥濃度測定并及時調(diào)整抗驚厥藥物的劑量，停藥后仍需進(jìn)行監(jiān)測�？�馬西平：可使卡馬西平的活性代謝物的血藥濃度增加，導(dǎo)致藥物過量的反應(yīng)出現(xiàn)。同時，由于卡馬西平對肝代謝的誘導(dǎo)作用，可使丙戊酸的血藥濃度降低。因而建議進(jìn)行臨床藥物監(jiān)測，對兩抗驚厥藥物的血藥濃度進(jìn)行測定并調(diào)整其劑量。拉莫三嗪：產(chǎn)生嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的風(fēng)險增加（lyell氏綜合征）。丙戊酸可通過抑制拉莫三嗪的肝臟代謝使其血藥濃度增加。如果必須聯(lián)合服用，則在臨床應(yīng)密切監(jiān)測。非爾氨酯：可使丙戊酸的血藥濃度增加，產(chǎn)生藥物過量的風(fēng)險。在使用非爾氨酯進(jìn)行治療期間應(yīng)進(jìn)行臨床和生化指標(biāo)的監(jiān)測，并調(diào)整丙戊酸鹽的劑量。在停藥后仍應(yīng)采取上述觀察措施。苯巴比妥、撲米酮：由于丙戊酸對肝臟代謝的抑制作用，可導(dǎo)致苯巴比妥或撲米酮的血藥濃度增加，出現(xiàn)藥物過量的現(xiàn)象，在兒童中多發(fā)。同時，由于苯巴比妥或撲米酮對肝臟代謝的誘導(dǎo)作用可使丙戊酸的血藥濃度降低。在聯(lián)合治療的頭15天內(nèi)應(yīng)進(jìn)行臨床監(jiān)測，任何鎮(zhèn)靜的癥狀出現(xiàn)時應(yīng)迅速減低苯巴比妥或撲米酮的劑量。尤其應(yīng)對兩抗驚厥藥物的血藥濃度進(jìn)行能夠監(jiān)測。苯妥英（并可外延至磷酰苯妥英）：可導(dǎo)致苯妥英血藥濃度的改變。同時，由于苯妥英對肝臟代謝的誘導(dǎo)作用可使丙戊酸的血藥濃度存在減低的風(fēng)險。應(yīng)進(jìn)行臨床監(jiān)測和血藥濃度測定，并適當(dāng)調(diào)整兩抗驚厥藥物的劑量。托吡酯：存在出現(xiàn)高氨血癥或腦病的風(fēng)險，通常由于在服用托吡酯的同時服用丙戊酸鹽導(dǎo)致。在治療初期應(yīng)增加臨床監(jiān)測和實驗室監(jiān)測，并注意該反應(yīng)的征兆。(詳見內(nèi)包裝說明書)

【藥物過量】當(dāng)急性超大劑量服藥時，通常出現(xiàn)的癥狀包括伴有肌張力低下的昏迷、反射低下、瞳孔縮小、呼吸功能障礙、代謝性酸中毒。臨床癥狀可以多變，有報道說血藥濃度過高時會出現(xiàn)癲癇發(fā)作。與腦水腫有關(guān)的顱內(nèi)高壓病例也曾報道過。對過量服藥的處理應(yīng)根據(jù)癥狀：洗胃治疔，保持尿液分泌、心肺監(jiān)測。在非常嚴(yán)重的情況下，如必要可采用血液透析進(jìn)行處治。有報道納洛酮可以逆轉(zhuǎn)丙戊酸鈉用藥過量導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制效應(yīng)。由于在理論上納洛酮也對雙丙戊酸鈉的抗癲癇效應(yīng)有所逆轉(zhuǎn)，所以在癲癇患者中應(yīng)用納洛酮時應(yīng)該多加注意。通常情況下預(yù)后較好。但有零散的死亡病例報道。

【藥理毒理】丙戊酸鹽主要通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)來發(fā)揮其藥理作用。動物研宄結(jié)果顯示其可對抗多種類型的驚厥發(fā)作。實驗室及臨床研究結(jié)果顯示丙戊酸鹽通過兩種方式產(chǎn)生抗驚厥作用。第一個作用方式為與血漿及腦中丙戊酸濃度相關(guān)的直接藥理作用。第二個作用方式為間接方式，可能與大腦內(nèi)丙戊酸鹽的代謝物有關(guān)，或者與神經(jīng)遞質(zhì)的改變或直接的膜作用有關(guān)。目前被廣泛接受的假設(shè)是服用丙戊酸鹽后可導(dǎo)致體內(nèi)γ-氨基丁酸（gaba）水平上升。丙戊酸鹽可降低睡眠中間時段的周期，同時增加慢波睡眠時段。

【藥代動力學(xué)】丙戊酸鹽的口服生物利用度接近100%；大部分藥物在血液中分布，并存在與細(xì)胞外液的快速交換過程。同時藥物也可在腦脊液（csf）和大腦總分布。csf中丙戊酸鹽的濃度與血漿中游離藥物濃度接近。藥物的半衰期為15?17小時。兒童通常更短。丙戊酸鹽產(chǎn)生治療作用的血清藥物濃度低限通常為40?50mg/l，范圍可放寬至40?100mg/l。如果確認(rèn)有必要使血藥濃度更高，必須在產(chǎn)生的療效與可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)之間進(jìn)行權(quán)衡，尤其是那些與血藥濃度相關(guān)的不良反應(yīng)。但是，如果血藥濃度水平一直維持在150mg/l之上，則需要減低劑量。連續(xù)服藥3-4天后藥物的血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。丙戊酸鹽在體內(nèi)通過葡萄糖醛酸化和β-氧化等轉(zhuǎn)化后通過尿液排泄。丙戊酸鹽可被透析出來，但血液透析僅影響游離藥物的血藥濃度（約占血藥濃度的10%）。丙戊酸鹽對cyp450代謝系統(tǒng)所涉及的酶不產(chǎn)生誘導(dǎo)作用。與多數(shù)其它的抗癲癇藥物相比，其不會使自身和其它藥物的降解速度加快，如雌激素-孕激素和口服抗凝藥物。與丙戊酸鹽的腸溶制劑相比較，相同劑量下服用本品后藥物的體內(nèi)藥代動力學(xué)情況具有如下特點：沒有吸收延遲相；吸收相延長；生物利用度相同；總血藥濃度及游離血藥濃度的峰值降低（cmax約降低25%，且在服藥后4?14小時之間呈現(xiàn)相對穩(wěn)定的平臺期）；在24小時期間丙戊酸的血藥濃度-時間曲線呈現(xiàn)“平滑峰”的現(xiàn)象，丙戊酸的血藥濃度較穩(wěn)定且持續(xù)24小時：一天兩次口服相同劑量后，丙戊酸鹽血藥濃度的變化幅度降低一半�？傃�藥濃度及游離血藥濃度與給藥劑量之間的線性關(guān)系更為良好。

【貯 藏】密封。

【包 裝】0.5g*30s/瓶。

【有 效 期】24 月

【批準(zhǔn)文號】hc20120017

【生產(chǎn)企業(yè)】信東生技股份有限公司

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